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案例内容
【案例背景】
螺内酯片又名安体舒通，因为效果确切、协同性好、价格低廉，被广泛应用于充血性心力衰竭、肝腹水、高血压病、原发性醛固酮增多症、痤疮等疾病，是各级医疗机构的常用药。临床上通常会重点关注其引起的高钾血症、胃肠道反应、暂时性肾功能下降等不良反应，但该药也存在其它少见的不良反应，其中之一是抗雄性激素样作用，可引起内分泌失衡，导致男性乳腺发育。文献偶有报道男性患者应用螺内酯片导致乳腺发育，甚至逐渐增大如女性乳房大小的病例。现有报告的发病时间，最短2天，最长1年，停药后症状可逐渐消失，极少部分不会消失导致形体美观受损者可通过外科手术根治。 男性乳腺发育症（GYN），可发生于任何年龄，临床表现为男子出现单侧或双侧乳房增大，可伴有乳头和乳晕增大，局部可感隐痛不适或触痛。在临床上分为四种类型：生理性、病理性、药物性、特发性。生理性见于新生儿期、青春期和老年期，多可短时间内自行消退。但如发生在青春期前、青春期后和中年多被认为异常，需完善相关检查以排除。病理性常见于染色体异常、性腺功能减退、甲状腺功能异常、肝病、肥胖症、男性乳腺癌、垂体及下丘脑肿瘤等疾病。药物性是指由于服用某些药物引起内分泌失调所致，比如雌激素、洋地黄类、螺内酯片、异烟肼、钙通道拮抗剂以及阿片类药物等。特发性是指找不到明确病因者。 本所就一例高血压合并充血性心力衰竭男性患者在服用小剂量螺内酯片3个月份后出现双侧男性乳腺不对称发育的病例作一分享，以期临床参考。
【案例基本情况】
强制隔离戒毒人员何某，男，52岁，农民，离异，小学文化程度，吸食海洛因12年，于2022年9月入我所强制戒毒。本次发病前否认乳腺发育史。 一、发现GYN症状前诊疗情况 2022年11月某日，患者因“反复胸闷气促3年、双下肢水肿2周”来戒毒医疗中心就诊。既往有高血压病3级，很高危组7年，2型糖尿病3年，发现窦性心动过速2月，两月来服用氨氯地平片、二甲双胍片、普萘洛尔调控血压、血糖及心率。无肝炎、结核等病史，否认药物及食物过敏史。有12年海洛因吸食史，烫吸，0.3g/次，20次/月，末次吸食时间2022年4月；吸烟30年，5～10支/天；饮酒30余年，白酒400ml/1次/1～3天（强戒前）。离异，育有5女、1儿。否认家族遗传病史。被诊断为： （一）胸闷、双下肢水肿待查：1.冠心病？慢性冠脉病？心功能III级 ；2.肝源性水肿？3.肾源性水肿？ （二）高血压病2级，很高危组； （三）2型糖尿病。予利尿消肿、降压、调控血糖等治疗后双下肢水肿明显缓解，血压、心率正常、血糖控制可（具体用药如表一所示）。总计服用螺内酯片12周。 表一入所至出现乳房发育前用药情况 时间 用量 药名 入所第1～8周 出现胸闷、双下肢水肿后 服用 时长 第1周 第2～9周 第10～12周 螺内酯片 无 20mg qd 20mg bid 20mg qd 12周 氢氯噻嗪片 无 25mg qd 25mg bid 25mg qd 12周 氨氯地平片 5mg qd 5mg qd 5mg qd 5mg qd 20周 二甲双胍片 0.25g bid 0.25g bid 0.25g bid 0.25g bid 20周 普萘洛尔片 10mg bid 无 无 无 8周 二、出现GYN症状后体征、辅助检查情况 2023年2月某日，患者因“出现双侧乳房增大，右乳疼痛5天”到戒毒医疗中心就诊。体格检查：四测正常，慢性病容，身高160cm，体重61kg，颈静脉无充盈，甲状腺未触及肿大。右侧乳房隆起，乳晕下可扪及小鸡蛋大小肿块，质韧，活动度可，触痛明显，左侧乳房可扪及花生米大小肿块，质韧，活动度可，无压痛，双侧乳头无溢液，双侧腋窝淋巴结无肿大。双肺呼吸音清，无啰音。心尖波动位于胸骨左缘第四肋间，无负行心尖波动，未扪及震颤，心界不大，心率72次/分，律齐，心音低顿，心尖区可闻及2/6级收缩期杂音，无心包摩擦音。腹稍膨隆，触软，肝脾肋下未扪及，全腹无压痛反跳痛。外生殖器正常，双下肢踝关节轻度凹陷性水肿，未见浅表静脉怒张，可扪及双侧足背动脉搏动。予完善辅助检查：血常规、肝肾功能、电解质、甲状腺功能三项、性激素六项测定均正常。肿瘤标志物：甲胎蛋白、癌胚抗原、前列腺特异抗原、糖类抗原125、糖类抗原199均阴性。心电图显示：窦性心律、T波地平（V5、V6）。乳腺彩超显示：双侧乳头皮下可见分别为25*11mm（右）、16*9mm（左）低回声区，无包膜，边界较清楚，内部回声不均匀，CDFI：其内未见明显血流信号。乳皮下低回声区：考虑乳腺发育可能。心脏彩超显示：二-三尖瓣轻度返流、左室舒张功能减退（EF：68%、FS36%）。腹部彩超未见明显异常。 三、初步诊断及病因分析 （一）诊断结果。经详询病史、查体、完善辅助检查，戒毒医疗中心医务人员病例讨论认为，该患者初步诊断：（1）男性双侧乳腺发育症（GYN）；（2）冠心病？慢性冠脉病?心功能III级；（3）2期高血压病；（4）2型糖尿病；（5）二-三尖瓣轻度返流。 （二）病因分析。该患者中年男性，发病时间短，已婚已育，查体除乳房发育外无其它第二性征改变，结合辅助检查结果和用药情况分析。1.该GYN者染色体异常、性腺功能减退、甲状腺功能异常、肝病、肥胖症、男性乳腺癌、垂体及下丘脑肿瘤等器质性疾病可基本排除。2.生理性增生中年人罕见且须排除其它病因，可能性极低。3.由药物性因素所致可能性大。其中，海洛因虽属阿片类物质，属于GYN作用药物之一，但该患者末次吸食时间距今较长，既往无类似病史，可能性低。查阅服药记录逐一分析入所以来摄入药品的药理毒理、代谢动力学、不良反应报告等资料，发现该患者近期连续摄入螺内酯片3个月，该药既存在时间上的相关性、药理上的因果关系，又有循证医学较多案例可鉴，故推断为该病例的最可能病因，可试验性停药追踪效果以明确。钙通道拮抗剂氨氯地平片已用20周，但罕有报道致GYN者，关联度低，故列为可能病因，予以观察。 关于螺内酯致GYN的发病机制，学术上主流观点集中于以下三个方面：1.可选择性地破坏睾丸，妨害睾酮生成，导致血循环中雌激素的浓度相对升高，诱发GYN，而且因为对雄激素亲和力强的激素结合蛋白被刺激后合成增多，使得具有生物活性的游离雌激素浓度增高，血液中雌激素/雄激素比例失衡加剧，进一步促发了乳腺增生。2.促使乳腺局部的芳香化酶活性增强, 更多的雄激素转变为雌激素，即便血循环中性激素值正常，但乳腺局部的雌激素/雄激素比例已失调，导致 GYN。3.使乳腺组织对激素的反应性发生改变。如：雄激素受体对睾酮不敏感或雌激素受体对雌二醇敏感性增加,引发了乳腺增生。 四、治疗、发展与转归 （一）拟定治疗方案。立即停用螺内酯片，暂保守观察；若症状持续无缓解采用替代法更换当前所有药物，加用雌激素拮抗剂辅以消结散瘀类中成药；若药物治疗无效可外科手术根除。在治疗GYN同时积极治疗现有高血压、糖尿病、心脏病等其它合并症。 （二）病程发展与转归。停用螺内酯片2月后患者仍诉双乳疼痛，查体双侧乳房较前继续增大，复测性激素水平各项绝对值正常、雌二醇水平较前增高显著、睾酮水平较前下降，雌二醇/睾酮比值骤升，B超示左乳约31*11mm、右乳约30*13mm。 停用螺内酯片3月后患者诉双乳疼痛消失，查体右侧乳房较前明显缩小，乳晕下肿块约樱桃大小，轻压痛，活动度可；左侧乳房肿块消失。复查性激素示雌二醇明显下降、睾酮水平下降（见表二）。 表二该患者三次性激素检测结果 项目 时间 孕酮 促卵泡生成激素 雌二醇 人促黄体 生成激素 人垂体泌乳素 睾酮 参考范围0.28～1.22 参考范围1.4～18.1 参考范围0～39.8 参考范围 1.5～9.3 参考范围2.1～17.7 参考范围≧50岁3.02～27.07 停药时 0.29ng/ml 2.59 mIU/ml 16.12 pg/ml 5.51mIU/ml 4.94 ng/ml 16.58 nmol/L 停药2月 0.55ng/ml 7.87 mIU/ml 27.85 pg/ml 5.51mIU/ml 5.78 ng/ml 15.24nmol/L 停药3月 0.52ng/ml 4.42 mIU/ml 15.02 pg/ml 4.69mIU/ml 3.91 ng/ml 13.33 nmol/L 五、心理疏导与调适 该患者起初精神紧张、情绪低落，睡眠、食欲不佳，为防止心理焦躁、抑郁导致心理疾病，教育矫治科、大队和医护所心理咨询师和治疗师积极给予心理干预，在患者正确认识该疾病基础上开展谈心谈话，结合课堂教育、文体活动转移其注意力。患者精神状态迅速恢复，能够积极配合治疗。
【案例思考】
一、遇到新发病例需从器质性、生理性、药物性因素等多角度查找病因，特别是联合用药过程中熟悉药物副作用和不良反应，积极查阅资料，弥补知识盲区，避免出现误诊。 二、该病例螺内酯片停用2月无效，直至停用3月而迅速缓解，表明螺内酯片在体内存在蓄积、个体对该药清除减慢并有阈值触发现象。具体蓄积部位、程度、作用机制待阐明。患者多次性激素检测均在正常范围，而雌二醇/睾酮的变化与症状严重程度呈正相关，提示单纯性激素值是否正常对该例GYN无参考价值，个体激素水平动态变化、雌激素/雄激素比例变化对评估GYN进展更有意义。 三、海洛因、钙通道拮抗剂亦为GYN药物性因素，前者可作为戒毒人员特别是急性戒断期GYN风险因素予以关注，后者虽在该病例最终依据停用螺内酯片转归良好而排除相关性，但临床使用时仍需列为潜在因素予以追踪。 四、患者出现异性化体征，需格外关注患者心理动态，及时心理干预，既有利于防范化解意外风险又有利于病情康复。
